Marzo 21 de 1831: aprueba el Congreso del Estado el decreto del gobernador Joaquín García concediéndole el rango de Villa al Valle de Santiago del Huajuco, en honor al apóstol Santiago. El ahora municipio de Santiago fue fundado en 1648 por Don Diego Rodríguez de Montemayor, nieto del fundador de Monterrey, Don Diego de Montemayor, dándole el nombre de Valle de Santiago de Guajuco. En aquel tiempo que se fundó este pueblo, ya existía una Hacienda pequeña llamada Valle de San Nicolás del Guajuco, posiblemente establecida popr Don Diego Sánchez de Orduña, aunque anteriormente, a principios del siglo XVII, esas tierras eran de Diego de Montemayor, quien las heredó a Diego Fernández de Montemayor -su hijo- y se les conocía como Valle de Guajuco.

El nombre de Guajuco era por un indio cacique llamado así, hermano de El Colmillo, y los dos pertenecían a la nación Quachichil. Ellos dominaban ese hermoso valle al que denominaban Cuarisezapa.

Juntos los hermanos ya eran dos tipos de cuidado, y lo demostraron cuando el 8 de febrero de 1624 atacaron la Ciudad de Monterrey, inaugurando así una etapa de guerra entre los naturales y los europeos que se asentaron después del reparto de tierras que hizo Don Diego de Montemayor.

Se considera que los primeros ayuntamientos que tuvo Santiago existieron desde 1690, pero los documentos existentes señalan que fue hasta 1716, pues el pueblo fue atacado por los indios Xanambres y se quemó la documentación existente. 

Hoy día, el municipio de Santiago es considerado Pueblo Mágico desde el año de 2006, y muchos de los atractivos turísticos de Nuevo León se ubican en este hermosa entidad municipal.